La historia del juego transcurre, aproximadamente, 20 años después de Half-Life. Gordon Freeman aceptó trabajar para G-Mantras derrotar a Nihilanth, tras lo cual fue puesto en un estado de hibernación, donde ha quedado congelado en el tiempo. Se creía que la destrucción de Nihilanth acabaría con la Tormenta de Portales, pero no fue así. Su muerte creó una nueva e inestable tormenta de portales que se extendió por todo el mundo, transportando a gran parte de las criaturas de Xen a la Tierra. Los Xenianos habían sido anteriormente conquistados por otra raza alienígena llamada El Imperio Combine.

El Imperio Combine o La Alianza, según su doblaje al español, es una fuerza interdimensional, formada por razas modificadas de todos los mundos que conquistan, es decir, una multi-raza o raza híbrida, que ha conquistado infinidad de mundos y universos. Al conquistar un planeta los Combine transforman y reprograman a algunos nativos (preferentemente la especie dominante y la que más inteligencia posee), dejando un ejército (que en el caso de Xen serían los Vortigaunt donde algunos de ellos son experimentados para convertirlos en Alien Grunt) y un administrador que dirija la conquista y se encargue de eliminar todo tipo de resistencia (que en Xen correspondería a Nihilant), para luego marcharse a conquistar otros mundos. La fuerza agresora oprime a los seres que todavía no se han convertido, para que pasen a ser parte del ejército. Una vez que todos han sido convertidos y la resistencia eliminada, los seres originales Combine ocupan el planeta.